近日，关于医院“难开”进口药的话题引发舆论关注。这已不是舆论第一次关注类似问题，更准确地说，公众关心的是与仿制药相对的原研药。2021年初，也有部分糖尿病患者发现，一款吃了十年、用于控制血糖的二甲双胍原研药从公立医院消失，取而代之的是3块钱100片的国产二甲双胍。该二甲双胍原研药从1999年在中国上市以来，一度占据国内近70％的市场份额。但这一局面在2020年被改变。

这一年，二甲双胍被纳入第三批国家组织药品集中采购，成为药企竞争最激烈的品种，最终中标的国产仿制药盐酸二甲双胍片，价格最低仅0.015元/片，对应原研药的价格比之高出十几倍还不止，被挡在了集采门外。同样的情形也发生在阿奇霉素身上，2023年11月的国家集采中，报价5.58/袋的原研药落选，中选者为报价最低的前9名，原研药比第9名0.98元/袋的报价高出约4.7倍。

2018年开启的国家集采已进行了九批，覆盖了包括常见病、慢性病用药以及急抢救药品等在内的374种药品，并逐步扩展到生物制品和医用耗材。集采通过“以量换价”的团购方式，使药品价格平均降幅超过50％，显著减轻了患者负担、节约了大量医保资金。但硬币另一面是，越来越多的原研药由于在价格方面难以和仿制药竞争，没有进入集采中选名单，进而逐渐退出公立医院。

近日，华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心主任、国家医保局综合评审专家陈昊就这一话题接受了媒体专访。

“原研药退出医院将是一种必然”

有部分患者反映，医院“难开”原研药，如何看待这一现象？未来，仿制药是否一定会大规模取代原研药？

陈昊：据我观察，大约在2020年的第三批国家集采时，原研药就开始出现“撤市”的征兆。当时，已有相当多的跨国药企意识到，在价格方面，它们竞争不过仿制药企业。而国家集采的逻辑是“低价原则”，几批集采走下来，只有个别原研药企业能中选，很多企业最终都放弃参与国家集采。弃标的企业只能选择院外市场，在社会药房为原研药寻求一定生存空间，但这主要是针对口服药。对于阿奇霉素干混悬剂这类注射剂型，由于是处方药，很难在药店获得使用，又无法被公立医院大规模采购，只能逐渐退出市场。

另一边，当跨国药企看到这一趋势后，其国际总部对中国市场的判断和预期也就发生了变化，一些企业开始主动进行战略取舍，比如勃林格殷格翰公司生产的盐酸氨溴索注射液（用于治疗急性、慢性呼吸道疾病），从2024年一季度起就不再供应中国市场。也有一些原研药企业选择把成熟的药品打包卖给国内企业，早在2019年，美国药企礼来制药就剥离了抗生素产品线，将旗下重要抗生素产品出售给中国医药企业。因此，只要原研药企业难以应对仿制药企业带来的价格挑战，未来在中国，仿制药大规模替代原研药就一定是大势所趋。

国家集采遵循的“以量换价”原则中，所谓的“量”一般是公立医院药物需求量的60％—70％，也就是说，针对剩余30％的药物，公立医院理论上仍可以从未中选产品中自行采购，但为何现实中，原研药企业只要落选，基本就只能走院外市场，很难在公立医院里留下？

陈昊：在医保支付方式改革的大趋势下，公立医院以医保收入作为主体。而对于同一通用名称的药物，也即药品成分相同的药物，医保只会支付基准的中选价，原研药价格通常远远高于基准价，那么超出的部分由谁来负担？如果患者不愿意，就没有人负担。这一背景下，医院自然倾向于选择医保可负担的集采中选药物。

再者，从医院管理的角度，既保留仿制药又保留原研药也不便于管理。既然两种都可以选择，医生应该给哪位病人用便宜的，给哪位病人用贵的？这会涉及一系列关于用药公平、伦理等方面的问题，容易引发矛盾。对医院而言，“一刀切”是最现实的做法，从结果来看，当下很多医院里中选药的渗透率都能达到95％以上，原研药基本没有了生存空间，所谓30％的余量，在实践中很难做到。

因此，从当前形势来看，原研药退出医院将是一种必然。我认为，除非未来我国的商业医疗保险体系有针对原研药的单设险种，可以让患者一定程度上有能力为原研药买单，否则，这些在医院里的原研药早晚也会消失。

“一致性评价只是60分的补考”

如果未来仿制药会大规模替代原研药，很多公众最关心的问题是：仿制药在疗效上能完全等同于原研药吗？

陈昊：对于仿制药能否完全替代原研药，目前是众说纷纭，很多医生与患者都有不少疑虑。为了回应这些质疑，受国家医保局委托，多家临床机构对集采中选的仿制药多次开展真实世界研究，结果显示，仿制药与原研药在临床有效性和安全性上效果相当。列入研究的包括阿奇霉素、头孢地尼、二甲双胍等多种经典药物。这个结果有一定参考价值，但仿制药的真实疗效，还需要更多证据来论证。

很多人会说，仿制药已经通过了国家规定的“质量和疗效一致性评价”，但要知道，一致性评价只是一次60分的补考。过去，我国不要求仿制药在上市前必须通过与原研药对标的一致性评价，造成很多药品在疗效上与原研药存在一些差距，从2013年起，我们开始“补课”，启动存量仿制药的一致性评价改革，分批进行。但实际上，“过评”只是市场准入的最低及格线，相当于一个国家规定的最低质量标准。在国家标准之上还有行业标准，高于行业标准的是优秀企业的内控质量标准。原研药企业通常执行的是最高的内控标准，是90分，甚至100分，而“过评”的仿制药企业只能证实自己已达到了60分。

请详细解释一下，既然仿制药已通过了一致性评价，为何与原研药比较，仍可能存在较大的差距？

陈昊：美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药能否替代原研药，需要满足以下五个“一致性”条件。第一是按国际药品生产质量管理规范（GMP）来组织生产；第二是药学等效，具有与原研药相同的药物活性成分；第三是生物等效，相同试验条件下，药物成分被人体吸收的程度与速度一致；第四是临床等效；第五是提供适当的说明书。这些也是国际上公认的仿制药“一致性原则”。

但我国目前实行的一致性评价只做到第三步，也就是生物等效，而非临床等效，甚至有些药物第三步都没有完全达到。实际上，即使药物成分一致，辅料、生产工艺的不同，也会影响到药物在体内的溶解性、生物利用度与稳定性，乃至最终疗效。以退烧药乙酰氨基酚片为例，国产的仿制药与原研药相比，成分一致，但使用的辅料完全不同，原研药企业一般用微晶纤维素作为主要的辅料，溶解性和吸收性都更好。药物成分在体内发挥作用时的这些微小差异扩展到临床上，区别也许就会很大，尤其是一些小剂量的药品。

此外，我国仿制药生产的整体工艺水平与一些跨国药企相比，也有较大差距。最典型的例子就是头孢皮试。过去，由于我国的提纯工艺无法严格控制药物的杂质含量，为了防止可能的安全风险，医院普遍要求患者在使用头孢菌素类药物前要做皮试，进口的原研药则不必如此。事实上，原研药专利到期后，企业只有义务公开药物分子成分，不会透露辅料和生产工艺，后两者仍是这些跨国药企的核心技术秘密。

另一个令人担心的问题是，部分仿制药企业为了通过一致性评价，在申请时会尽可能贴近原研药所用的辅料及其整个工艺流程，一旦“过评”了，一些药企出于利润考虑，可能会申请变更辅料和工艺。另外，在中标价格足够低、利润空间很有限的情况下，一旦外界出现任何变动，比如原料成本增加，为了防止亏损，一部分投机的仿制药企业可能也会铤而走险去变更生产工艺，引发仿制药质量下滑。

造成这种现象的一个重要原因，在于我国的药品生产和流通是属地化监管，难免涉及地方保护。变更工艺的管理权限在地方药监部门，而药品生产企业多数情况下是地方的纳税大户，当企业提出变更辅料和工艺时，当地政府有时可能会“放行”。这也是为何很多医生和患者会有“原研崇拜”，对国产仿制药却心怀顾虑。