根据万泰生物6月5日披露公告，由厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的九价人乳头瘤病毒（以下简称HPV）疫苗获批上市。

作为全国首款、全球第二款九价HPV疫苗，标志着中国成为第二个具有独立自主供应高价次HPV疫苗能力的国家。

得知消息时，厦门大学生命科学学院、公共卫生学院教授李少伟刚刚在意大利举办的一场国际病毒学会议上，完成关于二十一价HPV疫苗设计的学术报告。

与2019年首个国产二价HPV疫苗获批时难以抑制的激动相比，他变得更平静，多了一层如释重负之感：“我们终于可以全心去做二十一价HPV疫苗了”。

时间倒回到23年前的2002年，当厦门大学夏宁邵团队选择“大肠埃希菌原核表达系统”进行HPV疫苗研发时，曾一度被外界视为“不可能”。

“不可能”的选择

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，也是目前唯一病因明确，有疫苗可以预防的癌症。

1970年代，德国科学家哈拉尔·豪森提出HPV与宫颈癌关联性的假设，并于多年后发现多种HPV病毒，其中高危型HPV16和HPV18，是宫颈癌的主要致病型别。

豪森的发现，推动了宫颈癌流行病学与致癌机制的研究，也成为HPV疫苗研发的起点。但研发的核心挑战在于，HPV难以在体外培养，无法直接通过病毒来制备疫苗。

直到20世纪90年代，中国科学家周健和澳大利亚免疫学家合作，通过重组DNA技术，表达了HPV类病毒颗粒（VLP），并证实了VLP能够激发免疫反应。VLP技术为日后HPV疫苗的研发奠定了关键技术支撑。

然而，当2002年厦门大学夏宁邵团队着手进行HPV疫苗研发时，摆在眼前的一座“大山”是真核细胞表达技术的专利壁垒。

“因为这个病毒是在人的细胞里去合成出它的颗粒，用（与人体细胞类似的）真核系统去模拟这种病毒蛋白其实更容易，所以他们（使用真核细胞表达技术的研究者们）就会设各种各样的技术门槛。”

这使得团队不得不跳出既有路径，从底层技术逻辑上寻求突破，采用被国际学界和工业界普遍认为“几乎不可能”实现疫苗蛋白表达的大肠埃希菌（又名大肠杆菌）系统。

这一颠覆传统路径的技术选择，李少伟坦言，既是面对专利壁垒的“无奈之举”，亦是建立在团队坚实的技术基础和多年的研发经验之上。

向更深处走去，才能抵达科学未至之境的柳暗花明。

“做疫苗是很辛苦、很枯燥的工作，坚持信念很重要。”窗外的凤凰花落了又开，实验室里的技术瓶颈也一一攻克。李少伟提到，动物实验效果显著的疫苗却在人体试验中失效了，在多方验证是由“纯度太高”导致的“免疫失效”后，团队将小分子疫苗颗粒改造成大分子颗粒，困境随之破解。

2010年，首个国产二价HPV疫苗临床获批，曾被视为“不可能”的大肠埃希菌表达技术，开始从实验室研究进入人体试验阶段。

“从20万到100万”的破壁

“要想了解一个疫苗，设计一个方案去验证它的有效性，首先你要理解这个疾病，它的流行病学特征是什么。”厦门大学公共卫生学院教授吴婷，是二价和九价HPV疫苗的临床试验负责人之一。

在临床试验总负责人张军教授的带领下，吴婷和团队成员投入了对宫颈癌的中国流行病学研究，“它的发病规律是什么：时间、空间、人群特征、年龄范围，感染、发病情况怎么样，我们都是自己重新去搜集数据，因为之前国外的数据不一定适合我们的国情。”

国外招募的受试者一般是15-26岁的年轻女性，但我国女性HPV感染呈现“双峰”趋势，第一个高峰在17-24岁，第二个高峰在40-44岁。吴婷解释，“到了40岁后，大家对癌症的担忧更强，对疫苗也有更多的需求，如果临床试验没有这部分人群的直接保护数据，那就是不完美的。”

通过“医产学研”联动，最终在疾控中心、一线医护和万泰生物等1600多名研发和医护人员的无缝协作下，二价HPV疫苗的三期效力试验覆盖了7372名18-45岁女性，小年龄桥接试验则涉及979名9-26岁女性，总计纳入了8351名女性受试者。“科学性必须摆在第一位。”吴婷说。

2019年，首支国产二价HPV疫苗成功获批上市，结束了中国HPV疫苗长期依赖进口的历史。得知消息时，和李少伟一样，吴婷“特别兴奋”。

“忽闻疫苗已获批，初闻涕泪满衣裳。却看同事愁何在，漫卷文献喜欲狂。”当时发在朋友圈的一首诗，她至今仍能脱口而出，脸上洋溢着骄傲。

据世界卫生组织数据统计，2022年，全球宫颈癌有大约66万例新发病例和35万例死亡病例，严重威胁女性健康。另据国家卫生健康委统计，2022年我国新发宫颈癌病例为15.1万，居女性癌症发病第五位，且呈现出发病风险上升和年轻化趋势。

面对沉重的疾病负担，早在2007年，二价HPV疫苗申报临床试验的同时，夏宁邵团队就步履不停，启动了九价HPV疫苗的研发：“相当于要在一款疫苗中模拟9种不同类型的HPVL1蛋白”。

病毒型别线性增加的背后，却是疫苗研发难度指数级的提升，李少伟用了一组惊人的数字揭示其中的巨大挑战，“二价HPV疫苗，我们大概做了20万个独立实验；九价HPV疫苗，100万个（独立实验）是有的。”

每一个独立实验，又是无数个小实验组合而成，“有的几分钟，有的几天，”如今谈起如此庞大的工程，李少伟多了一丝“也无风雨也无晴”的云淡风轻，“你要做的并不是9除以2这么多倍的工作，可能要多加一个0。”

万泰疫苗生产总监李仲艺表示，大肠埃希菌技术平台很大的一个优势就是生长速度快，每二十多小时就能完成一批发酵表达，大大缩短了生产周期。因为效率高，相同时间内能生产更多的批次，也提升了疫苗的经济可及性。

2021年，万泰生物二价HPV疫苗也通过了世界卫生组织PQ（Prequalification）认证，正式进入联合国疫苗采购机构的采购清单，并于次年相继获得摩洛哥、尼泊尔、泰国等多国的上市许可，成为宫颈癌全球“生命防线”的重要中国力量。

从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，“大肠埃希菌表达类病毒颗粒”这条曾被寄予希望但也布满荆棘的技术路径，恰恰驱动中国团队实现了根本性创新，不仅突破了国际专利壁垒，更让这道守护生命的防线得以在更广阔的天地间筑起。

“颠覆传统疫苗设计逻辑的突破”

在二十多年的时间里，夏宁邵团队逐一攻克每种HPV型别的表达和组装条件，基于大肠埃希菌VLP技术平台，发现了不同HPV型别蛋白生产的共同规律——截短的L1蛋白技术，这一技术发明也刚刚荣获中国专利金奖，能够实现九价HPV疫苗的高效表达。

团队还创新开发出“嵌合类病毒颗粒”技术——能够在单一颗粒中模拟多型别HPV病毒特征。“嵌合类病毒颗粒技术其实是解决多价HPV疫苗的人工设计，对更多的HPV型别疫苗组合具有通用性。”李少伟透露，该技术也正用于二十一价HPV疫苗的研发。

2019年至今，国产九价HPV疫苗在全国开展的临床试验累计纳入超过1.1万名健康志愿者。在2020年到2021年期间，四川、江苏等多地的资深阴道镜医生、妇科医生更是在现场协助开展临床试验，最终保障绝大多数试验对象都参与了访视。

“除了临床试验设计完备，每个执行细节都有严格的SOP规范。”吴婷介绍，为了确保最终数据的科学性、准确性和真实性，上千名研究者参与到两款国产HPV疫苗的临床试验工作中。“大家配合很默契，各有所长，各司其职，又能密切合作，”吴婷非常感谢医、产、学、研、监等多方团队的通力协作，“才能让长达十余年的多中心、大规模的临床试验，最终完成得如此‘丝滑’。”

对于一支疫苗而言，获批上市是一个里程碑，也是另一个起点。

“实验室里做10次成功1次就算突破，但工业化生产要求做100次必须成功100次，标准完全不同。”李仲艺对此深有体会，从实验室走向标准化、批量化的工业生产，需要“产学研”无缝的紧密协作，持续的“生产工艺创新”，并严格遵循“全球化标准”。

新一代HPV疫苗的研发正在路上，既有HPV疫苗的临床试验也在继续。

“今年4月，我们已经启动了九价HPV疫苗的男性三期临床试验，并完成首例受试者入组。”HPV感染是多种癌症和疾病的诱因，包括男性常见的生殖器疣、肛门癌、阴茎癌和头颈癌，因此不止于女性健康，吴婷期待，国产HPV疫苗在未来能够继续“破壁”。