如果药物也有生命，那么抗生素“亚胺培南”从壮年到暮年只花了30年。

1994年，山东女孩杨晓霞遭遇多达12种耐药细菌感染，即使截肢也无济于事。医生使用了彼时刚刚上市的抗生素“泰能”，将她从死亡线上拉了回来；2023年7月，50岁的广东潮汕人王和琴感染细菌性肺炎后又染上脓毒症，随时可能休克。医生对她使用了亚胺培南——“泰能”的主要成分，却没有丝毫起色。

这似乎是抗生素药物逃不过的宿命：随着使用时间的增加，越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，导致药物逐渐失去疗效。

战争、贫困、新冠疫情，抑或是错误的卫生观念，都在推动着耐药菌加速突变。一场新的全球健康危机正在酝酿。

2024年9月，《柳叶刀》发布的最新研究显示，2021年全球直接死于抗生素耐药性的人数约为114万人，另有471万人的死亡与抗生素耐药性有关。预计到2050年，全球每年将有822万人直接或间接死于抗生素耐药性。

“人类与细菌耐药的斗争如同一场军备竞赛，不能被动等待。”复旦大学附属华山医院院感科主任杨帆如此总结道。

不断换药，无一奏效

一声轻微的咳嗽，点燃了细菌与人体开战的狼烟。

2023年7月中旬，时值盛夏，国内正经历着一场反常的呼吸道传染病高峰。王和琴开始发烧、咳嗽。她以为自己患上了新冠，想靠服用布洛芬扛过去。但半个多月过去，病情并未好转。逐渐地，王和琴的左肾也开始疼痛。

8月9日，坚持不下去的王和琴到揭阳市的一家医院就诊。出乎意料的是，她被判定为病情危急，马不停蹄地被转诊至汕头市中心医院，戴上了呼吸机，住进了ICU。短短一天之内，陪同就诊的女儿就“稀里糊涂地”收到了母亲的病危通知书。

王和琴染上的是重度细菌性肺炎。由于未及时治疗，就医时已经肺部脓肿，出现空洞性实变。此外，她本身就因患糖尿病而免疫力低下，细菌进入血液后引发了脓毒症，并造成真菌尿路感染。此刻她的血液指标低下，随时都有感染性休克的风险。

在诊断书上，王和琴的女儿第一次看到了母亲感染的细菌名称：大肠埃希菌。它有着一个更为人所熟知的名字——大肠杆菌。

大肠杆菌平时定植在肠道内，与人体相安无事。可一旦它进入血液或其他器官，就可能引发感染，严重时，会出现王和琴遭遇的险境。

针对王和琴的细菌感染，使用抗生素杀菌可谓对症下药。吊诡的是，她每到一家医院，就被查出染上新的细菌。在南方医科大学南方医院，她被查出感染了肺炎克雷伯菌，在广州中医药大学第一附属医院则是咆曼不动杆菌。

安徽一家三甲医院的感染科药师裴勇表示，住进ICU的病人往往经历过有创治疗，细菌容易从创口侵入。又因长期卧床不动、伴有基础病而免疫力低下，ICU的病人容易发生院内感染。

在三家医院里，医生们先后给王和琴尝试了美罗培南、亚胺培南、万古霉素、氟立康唑、利奈唑胺、两性霉素B试几天等抗生素，不起效就换下一款。每种疗法都尝药，很遗憾，无一奏效。

“三剑客”

在ICU住院20天，尝试了各种主流抗生素药物后，王和琴的病情始终不见起色。最终，医生决定为她注射多黏菌素B，一种药效强劲的多肽类抗生素。

多黏菌素B属于俗称的“三剑客”之一。另外两种是第三代四环素类抗生素替加环素、复方药物头孢他啶-阿维巴坦。新发明的抗生素总会随时间推移逐渐走向耐药，再由更新的抗生素顶上，比如“三剑客”。

“如果用了以后还是没效果，就等于给病人判死刑了。”王和琴的女儿说。

好在这一次，王和琴抓住了最后的希望。使用多黏菌素B的第一天，她的感染指征就出现明显下降。继续用药一周以后，她从昏迷中苏醒。

在连续使用多黏菌素B22天后，王和琴被转入普通病房。她与细菌的这场恶战终于以胜利告终。

但在更大的图景下，人类与细菌的战争可能永无休止。

“三剑客”能够对耐碳青霉烯类阴性菌产生良好疗效。但在业内人士看来，几款药物也存在各自的短板。

首先是副作用与不良反应。裴勇说，多黏菌素B存在很强的肾毒性与神经毒性，患者用药后皮肤还会因色素沉着而变黑。这款药物早在1950年代就被发明，后因安全性欠佳而被放弃到耐碳青霉烯阴性菌增多才，直被重新启用。

研究数据显示，多黏菌素B的肾毒性发生概率在30%-60%之间，治疗窗十分狭窄。“很多脆弱人群的肾功能本身可能就不好。药剂量低，可能杀不死这些菌，但剂量高了，又怕把患者的肾打坏了。”曾担任某药企首席医学官的朱阳光表示。

疗效方面，“三剑客”也称不上完美。“替加环素在患者肺部并不高。所以在治疗肺部感染患者时一般会超说明书用药。”裴勇表示，“而如果患者发生的是颅内感染，替加环素一般无法穿过血脑屏障，也就无法抵达脑内。”

与此同时，耐药菌们也在一刻不停地追赶着“三剑客”。

研发新药兴趣寡淡

耐药危机日益加剧的同时，新药研发的进度却并不如意。上市新药不仅数量寥寥，创新力度也不尽如人意。

根据世界卫生组织在2024年6月发布的报告，自2017年7月1日以来，已有13款新抗生素获得上市许可，但只有2款“代表一种新的化学类别，可以称为创新药物”。而在研的32款抗生素中，只有4款药是针对“关键”风险类别的病原体。

如果将创新的定义再提高，那么自1986年达托霉素被发现以来，人类再没有发现过基于全新化学结构和生物学靶点的抗生素。

药企对研发抗生素新药兴趣寡淡，问题仍然是“钱”：抗生素产品的研发成本不输肿瘤药物；盈利能力却远不及肿瘤药物。

乍看之下，感染类疾病有着庞大的患者基数，且存在未被满足的临床需求。但留给药企的盈利时间取决于耐药菌的追赶速度。“生命周期可能很短。你花了数亿乃至数十亿元研发了抗生素，可能刚上市不久，细菌就耐药了。”复旦大学上海医学院副院长朱同玉表示。

复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵曾统计过，每个新药研发平均需花费20亿美元，而从早期基础研究开始，原研厂家需要超过20年时间才能从该药获利。相较之下，包括左氧氟沙星、利奈唑胺、达托霉素在内，不乏有抗生素上市在例耐药病例10年之内就遇到了首。

矛盾的是，为了延缓耐药性危机，就要严控抗生素使用，减少不必要的处方，而这同样会削弱药企的盈利。

在回报不佳的情形下，2016-2018年，跨国药企阿斯利康、诺华、赛诺菲先后宣布终止抗生素研发。而在国内，目前专攻抗菌药物研发的上市药企仅有两家，分别是盟科药业与云顶新耀。

多方合力

2017年创建的上海噬菌体与耐药研究所，开始走一条前人未曾走过的道路——开发噬菌体疗法以弥补抗生素的不足。

噬菌体是一种能感染细菌的病毒，在自然界中分布广泛，种类众多。而所谓噬菌体疗法，就是驱动噬菌体裂解病原菌。“噬菌体对我们人体的真核细胞没有作用，它只侵犯细菌的原核细胞。”朱同玉表示。

更重要的是噬菌体不容易被耐药。中南大学湘雅医院感染控制中心的两位研究者在2020年发表的《噬菌体治疗细菌感染的研究进展》中提到，细菌对噬菌体产生抗性的突变频率为千万分之一，是抗生素概率的1%。而即使细菌突变出了抗性，噬菌体也可以和细菌共同进化来对抗。

创立7年来，朱同玉和同事们从自然界筛出了上千株的噬菌体，能够覆盖包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌在内的流行细菌，并治愈了两百多位患者。但为了注册上市，还需要开展新药临床试验申请。这项工作还需要5000万元左右的融资才能启动。

然而，鲜有投资方愿意在本就冷门的抗菌药物赛道上冒险，除非项目有良好的现金流，能够快速产生回报。“你没钱他就不投钱，你有钱才投你钱。”朱同玉认为，这一矛盾正是资本缺乏耐心的结果。

“发达国家政府开始支持药企研发抗感染药物整。，我们政策上也要调要尊重商业规律，保证一个药物不仅能收回生产和研发成本，还要有一定的盈余用于新产品研发。”杨帆建议